PCRCCV 2023｜王汝涛教授：NOTION研究的十年之路

原标题：PCRCCV 2023｜王汝涛教授：NOTION研究的十年之路

伴随着介入治疗手段的迅速改进、介入医师经验的持续积累、高质量临床研究的证据支持，经导管主动脉瓣置换术治疗（TAVR）在不同病理生理学特征的瓣膜性心脏病患者中的卓越临床效用，逐步得到全球临床术者的广泛认可。2023年11月4日，成都国际心脏瓣膜病介入治疗会议（PCRCCV 2023）在成都盛大召开，期间，来自空军军医大学西京医院的王汝涛教授详细介绍了NOTION研究在1年、2年、5年、6年、8年和10年间的随访研究结果，以此证实了外科手术低危的重度主动脉瓣狭窄（AS）患者接受TAVR治疗的可行性。

研究方法

研究目的：NOTION研究是一项多中心、非盲法、优效性随机临床试验，旨在对比all-comers（全风险人群但以低危为主的重度AS患者）接受TAVR或外科主动脉瓣置换术（SAVR）治疗的预后情况。

研究设计：NOTION研究在2009年12月至2013年4月连续纳入年龄≥70岁、孤立性严重主动脉瓣狭窄（AS）的all-comers，以研究中心、年龄和冠脉疾病作为随机分层因素，将all-comers按1:1的比例随机分组接受TAVR或SAVR治疗，并根据术前超声心动图确定患者纳入和瓣膜尺寸（图1）。

主要终点：随访1年时全因死亡、卒中或心肌梗死（MI）事件的复合终点。生物瓣功能衰败（BVD）定义为瓣膜结构性衰败（SVD）、非结构性退化、生物瓣血栓形成或心内膜炎；SVD包括平均跨瓣压差为20 mmHg以上、自基线压差改变至少10 mmHg或中/重度生物瓣膜内主动脉瓣返流出现/恶化等症状）。

图1. NOTION研究设计流程图

研究结果

NOTION研究共筛选1,576名连续患者，纳入280例患者，分别接受TAVI（n=145）和SAVR（n=135）治疗，最终共274例患者成功接受TAVR（n=139）和SAVR（n=135）手术（图2）。

关键基线特征（图3）：该研究纳入的患者平均年龄为79.1±4.8岁，STS-PROM评分为3.0%±1.7%（80%以上患者的STS评分＜4%）。

手术关键基线特征：TAVR手术成功率为97.9%、植入1个以上人工瓣膜的患者比例为2.8%、选择经股入路路径植入率为96.5%。

图2. NOTION研究入组情况

图3. NOTION研究随访1年基线特征

NOTION研究随访1年的主要研究结果：TAVR组和 SAVR组的全因死亡、卒中或心肌梗死的主要复合终点无统计学差异（13.1% vs 16.3%，两组间绝对差值为3.2%，优效性P=0.43）。此外，as-treated分析显示，TAVR组和SAVR组的主要终点结果亦无统计学差异（11.3% vs 15.7%，两组间绝对差值为4.4，P=0.30）。在术后并发症方面，随访30天时，TAVR组的主要、危及生命或致残性出血事件和急性肾损伤二期或三期发生率均低于SAVR组（11.3% vs 20.9%，P=0.03；0.7% vs 6.7%，P=0.01）；随访1年时，TAVR组的新发心房颤动事件发生率低于SAVR组（16.9% vs 57.8%，P＜0.001），但其永久性起搏器植入率显著更高（34.1% vs 2%，P＜0.001）（图4）。

图4. NOTION研究随访1年主要终点及术后并发症结果

与此同时，NOTION研究随访1年结果显示（图5），TAVR组相较于SAVR组患者有效瓣口面积更大（1.7 cm² vs 1.3 cm²），且平均跨瓣压差更低（8.6 mmHg vs 12.5 mmHg），但生物脉瓣返流率较高（TAVR组 vs SAVR组：无/轻微返流，28.9% vs 83.9%；轻度返流，55.4% vs 16.8%；中度反流，14.9% vs 0.9%；重度反流，0.8% vs 0%，P＜0.001）。

图5. NOTION研究随访1年主要结果

NOTION研究随访2年的主要研究结果（图6）：TAVR组在全因死亡、卒中和MI复合终点事件的发生率低于SAVR组（15.8% vs 18.8%，P（Logrank）=0.43）。在STS评分＜4%和STS≥4%的患者中，TAVR组较SAVR组的全因死亡、卒中和MI事件的复合终点事件发生率均显著更低（14.7% vs 16.6%，P（Logrank）=0.58；21.1% vs 27.1%，P（Logrank）=0.59）。此外，TAVR组的平均跨瓣压差较于SAVR组患者更低（9.0 mmHg vs 13.0 mmHg），且有效瓣口面积更大（1.6 cm² vs 1.3 cm²）。

图6. NOTION研究随访2年主要结果

NOTION研究随访5年的主要研究结果（图7）：TAVR组较SAVR组在全因死亡、卒中或MI的复合事件发生率略高（38.0% vs 36.3%，P=0.86），主要复合终点无统计学差异。相较于SAVR，TAVR术后主动脉瓣有效瓣口面积和平均跨瓣压差表现更佳，但瓣膜返流事件发生率仍较高。与此同时，TAVR术后出现中重度AR患者与轻度/无返流患者5年随访时的全因死亡发生率无显著差异（30.8% vs 22.2%，P=0.43）；TAVR术后起搏器植入率较SAVR术后更高（41.7% vs 7.8%），且TAVR术后植入起搏器患者的死亡风险较未植入起搏器患者更高（38.2% vs 21.7%，P（Logrank）=0.07），但未达到统计学差异。

图7. NOTION研究随访5年的主要研究结果

NOTION研究随访6年的主要研究结果（图8）：在BVD方面，TAVR组的发生率低于SAVR组（56.1% vs 66.7%，P=0.073）。TAVR术后主动脉瓣有效瓣口面积和平均跨瓣压差表现持续优于SAVR术后（1.53 cm² vs 1.16 cm²，9.9 mmHg vs 14.7 mmHg），TAVR组的SVD发生率显著低于SAVR组（4.8% vs 24.0%，P＜0.001）。

图8. NOTION研究随访6年的主要研究结果

NOTION研究随访8年的主要研究结果（图9）：TAVR组与SAVR组的8年随访时全因死亡、卒中和MI的复合终点事件发生率无显著差异（HR 1.01；95%CI：0.74-1.40，P=0.94）。在术后并发症方面，TAVR组的新发房颤事件发生率低于SAVR组（18.5% vs 53.1%，P＜0.0001）；TAVR术后起搏器植入率仍高于SAVR术后（11.0% vs 1.9%，P＜0.0001）。TAVR组的SVD发生率显著低于SAVR组（13.9% vs 28.3%，HR 0.42，95%CI：0.24-0.72，P=0.0017），TAVR组的BVD和严重瓣膜衰败（BVF）发生率亦低于SAVR组（62.0% vs 70.5%，P=0.064；8.7% vs 10.55，P=0.61）；与此同时，TAVR术后主动脉瓣有效瓣口面积和平均跨瓣压差表现仍然优于SAVR术后（P＜0.05）。

图9. NOTION研究随访8年的主要研究结果

NOTION研究随访10年的主要研究结果（图10）：随访10年时TAVR组在全因死亡事件发生率与SAVR组无显著性差异（62.7% vs 64.0%，HR 0.97，95%CI：0.72-1.30，P=0.84）；在BVD方面，TAVR组的发生率显著低于SAVR组（67.8% vs 81.2%，P=0.007）；在SVD方面，TAVR组的发生率亦低于SAVR组（HR 0.46，95%CI：0.28-0.74，P=0.0008）；TAVR组在BVF数值上低于SAVR组（10.8% vs 15.1%，HR 0.72，95%CI：0.36-1.45，P=0.32），但两者间并无统计学差异。

图10. NOTION研究随访10年的主要研究结果

在术后并发症方面（图11），SAVR组的房颤发生率高于TAVR组（74.1% vs 52.0%，P<0.0001），但TAVR术后新植入起搏器比例高于SAVR术后（41.8% vs 8.4%，P<0.001）。主要原因可能是NOTION研究使用的器械为美敦力第一代不可回收的CoreValve系统，同时患者接受手术早于Cusp Overlap技术的大范围应用。值得一提的是，相较于SAVR，TAVR术后患者的动脉瓣有效瓣口面积和平均跨瓣压差表现更佳（P＜0.05），显示出优异的瓣膜持久性。在随访10年间，TAVR组与SAVR组仅在随访1年时的NYHA心功能分级变化具有统计学差异（P＜0.05），其余随访年限间期内均无统计学差异（图12）。

图11. NOTION研究随访10年术后并发症结果

图12. NOTION研究随访10年间TAVR组与SAVR组NYHA心功能分级变化

研究局限性

该研究局限性在于：

（1）该研究在筛选患者时排除患者较多，其中82%是因为有严重的冠脉疾病或手术风险过高而被排除，所以可能会影响研究的普适性；

（2）该研究使用的是第一代自膨瓣CoreValve，而非目前更常用的第二代或第三代瓣膜，瓣膜功能和耐久性差异可能会对患者预后造成影响；

（3）该研究在纳入患者和选择瓣膜尺寸时，是基于超声而非CT，而且超声心动图数据没有经过核心实验室的验证，这可能影响了瓣膜的匹配度和准确性；

（4）该研究的样本量相对较小，只有101例患者完成了10年的随访，而且是以探索性的方式进行分析，因此结果的统计学意义和临床意义有待进一步验证。

研究意义

NOTION研究是一项随机对照试验（RCT），首次将TAVR与SAVR在全风险人群（以低危为主）的重度AS患者中进行比较，并且是首个公布10年随访结果的里程碑性研究。该研究随访10年发现，TAVR和SAVR在低危AS患者中的全因死亡、卒中和心肌梗死的复合终点无显著差异；而接受TAVR治疗的患者在生物瓣功能障碍和结构性瓣膜衰败方面的风险明显低于接受SAVR治疗的患者。整体而言，这些结果为TAVR在中低危AS患者中的应用提供了有力的证据支持。

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